腫瘤細胞的保護性自噬及其DNA損傷修複是腫瘤治療耐受的重要原因，放射醫學與輻射防護國家重點實驗室、醫學部放射醫學與防護學院分子影像與核醫學研究中心發現Au@Cu2-xSe納米顆粒抑制腦膠質瘤細胞保護性自噬和DNA損傷修複增強放療療效的新機制。相關成果以“Inhibiting autophagy flux and DNA repair of tumor cells to boost radiotherapy of orthotopic glioblastoma”為題發表在Biomaterials雜志上（Biomaterials 280 (2022) 121287）。論文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.121287。
放療是腦膠質瘤治療的常用手段。然而，放療使腫瘤細胞産生保護性自噬，降低對其DNA的持續性損傷，導緻腦膠質瘤産生很強的放療耐受，克服放療耐受對提高其放療效果具有重要意義。在前期工作中，分子影像與核醫學研究中心團隊構建了“大成若缺、富含空位”的Cu2-xSe超小納米顆粒。這種納米顆粒具有豐富的内在新穎性質，如光熱、光動力、化學動力、放射增敏等，不僅可用于腫瘤的成像和治療（Adv. Mater. 2016, 28, 8927–8936；Nano Lett, 2018, 18, 4985-4992；Nanoscale, 2019, 11, 7600–7608; ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 16367−16379；Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1906128；Adv. Funct. Mater. 2021, 202108971）；而且還可用于帕金森疾病的治療（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 21730−21742）。為了增強Cu2-xSe納米顆粒的成像和治療效果，研究團隊還對其進行功能化，顯著提高其診療效果（ACS Nano, 2017, 11, 5633-5645; ACS Nano, 2019, 13，1342-1353; ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 4231−4240）。
在上述研究基礎上，本研究構建了具有核殼結構的Au@Cu2-xSe納米顆粒，通過抑制腫瘤細胞保護性自噬，降低放療引起的DNA損傷修複，從而提高腦膠質瘤的放療效果。研究發現Au@Cu2-xSe 納米顆粒一方面通過改變腫瘤細胞溶酶體的酸堿度，有效抑制自噬流，促使其SQSTM1/p62蛋白水平上調；另一方面，它們促進DNA損傷修複的關鍵蛋白Rad51泛素化，使其被蛋白酶體系統降解，阻礙放療過程中的DNA損傷修複。納米顆粒通過同時抑制放療引發的保護性自噬及DNA損傷修複，明顯抑制原位腦膠質瘤生長，顯著提高了放療療效。該研究為合理設計用于抑制腫瘤細胞保護性自噬和DNA損傷修複增強療效的納米顆粒提供了新思路。
圖1. Au@Cu2-xSe納米顆粒抑制腫瘤細胞自噬流、阻礙DNA損傷修複及提高放療敏感性的示意圖
放射醫學與輻射防護國家重點實驗室、醫學部放射醫學與防護學院為論文第一單位，論文第一作者為beat365正版放射醫學與防護學院的碩士生許琦，張浩博士和李桢教授為該文章的通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金(81971671)，國家重點研發計劃(2018YFA0208800)，江蘇省重點研發計劃(BE2019660)等項目的支持。
