beat365正版放射醫學與輻射防護國家重點實驗室、放射醫學與防護學院分子影像與核醫學研究中心發現超小Cu2−xSe納米顆粒（簡寫為CS NPs）調控腫瘤相關巨噬細胞表型增強抗腫瘤免疫的新機制。相關成果以“Reprogramming Tumor-Associated Macrophages via ROS-Mediated Novel Mechanism of Ultra-Small Cu2−xSe Nanoparticles to Enhance Anti-Tumor Immunity”為題發表在Adv. Funct. Mater.雜志上（Adv. Funct. Mater. DOI: 10.1002/adfm.202108971）。論文鍊接：https://doi.org/10.1002/adfm.202108971。
調節抑制性腫瘤免疫微環境（TIME）重建免疫監測系統是非常有前景的腫瘤免疫療法。實體瘤中存在較為豐富的腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），通常表現為促進腫瘤生長的M2型巨噬細胞，對腫瘤生長、轉移、侵襲發揮着重要作用。此外，它們還通過降低T細胞的活性抑制适應性免疫。相反地，M1型巨噬細胞具有較強的腫瘤殺傷和抗原提呈能力，可通過激活抗腫瘤T細胞反應而增強抗腫瘤效果。因此，将TAMs從免疫抑制性的M2表型極化為抑制腫瘤生長的M1表型是抗腫瘤免疫治療的重要策略。然而，利用無機納米顆粒的固有性質調控TAMs表型鮮有報道，其調控作用機制尚不明确。
在前期工作之中，分子影像與核醫學研究中心團隊構建了“富含空位”的超小納米顆粒。“空位”使得納米顆粒産生新穎的性質，如它們在近紅外一區及二區（NIR I及NIR II）具有較強的吸收，可以将近紅外光高效地轉化為熱，用于腫瘤的光聲成像和光熱治療（Adv. Mater. 2016, 28, 8927–8936；Adv. Mater. 2016, 28, 5072–5079；）。此外，空位還為調控納米顆粒的功能提供了廣闊空間（ACS Nano, 2017, 11, 5633-5645; ACS Nano, 2019, 13，1342-1353; ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 4231−4240; Nanoscale, 2018, 10, 3130-3143）。更重要的是，“富含空位”的超小Cu2-xSe納米顆粒具有優異的生物可降解性和良好的生物相容性（Nano Lett, 2018, 18, 4985-4992），是構建多模态診療一體化納米顆粒的理想選擇。在近紅外光照下，Cu2-xSe納米顆粒通過電子轉移和能量轉移兩種機制産生活性氧（ROS），實現光動力治療腫瘤（Nanoscale, 2019, 11, 7600–7608; ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 16367−16379）。在無光照的情況下，超小Cu2-xSe納米顆粒可降解釋放出Cu+離子（Nanoscale, 2019, 11, 11819-11829），與腫瘤内的H2O2通過類芬頓反應産生O2及ROS，實現化學動力治療腫瘤（Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1906128）。
産生的ROS除了殺傷腫瘤細胞外，能否促進腫瘤相關巨噬細胞極化，調控其表型呢？在上述基礎之上，研究團隊發現超小Cu2-xSe納米顆粒可有效地誘導巨噬細胞産生ROS，促進腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）發生泛素化以激活幹擾素調節因子5（IRF5），進一步增強其下遊信号因子白細胞介素23（IL-23）的表達，從而顯著降低M2型巨噬細胞标志物CD206和Arginase1（Arg1）的表達，增強M1型巨噬細胞标志物CD80和CD86的表達，有效地促進M2型巨噬細胞極化為M1型。這種ROS介導的巨噬細胞極化機制（ROS-TRAF6-IRF5-IL-23）明顯不同于傳統的ROS-NF-κB-iNOS機制。更重要的是，超小Cu2-xSe納米顆成功地将黑色素瘤内的M2型TAMs極化為M1型，并增強了特異性的抗腫瘤CD8+ T細胞和免疫記憶反應，最終有效地抑制了B16F10腫瘤的生長及複發。
除了極化腫瘤相關巨噬細胞之外，将超小Cu2-xSe納米顆粒修飾槲皮素後還能有效抑制小膠質細胞的過度激活，将其極化為具有神經保護作用的M2表型，緩解腦部氧化應激和改善炎症環境，顯著提高帕金森疾病小鼠的學習和認知功能（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 21730−21742）。
圖1 Cu2-xSe納米顆粒極化進腫瘤相關巨噬細胞增強抗腫瘤免疫的示意圖
beat365正版放射醫學與輻射防護國家重點實驗室、放射醫學與防護學院為論文第一單位，碩士研究生鄭豔會為第一作者，李桢教授為通訊作者。該工作得到國家自然科學基金（81971671），國家納米科技重點專項（2018YFA0208800），江蘇省重點研發計劃項目（BE2019660）等資助。
