抗體藥物偶聯物（ADC）是癌症治療中最為先進的藥物之一，取得了令人矚目的研究進展。然而，它們通常面臨着藥物含量低（藥物/抗體比DAR：約3-4）、抗體用量大等問題，導緻高昂的制備和治療成本。靶向納米藥物可有效提高藥物含量，可望替代ADC用于癌症治療，但目前仍存在載體穩定性差、藥物過早洩漏及腫瘤特異選擇性低等缺點。
近日，beat365正版放射醫學與輻射防護國家重點實驗室鐘志遠教授團隊設計構建了基于anti-CD44抗體修飾的囊泡-美登素偶聯物的細胞選擇性納米毒素（aCD44-AP-DM1），以實現實體瘤的高效治療（圖1）。相關成果以“Anti-CD44 antibody-polymersome-DM1 nanoconjugates: an intelligent cell-selective nanotoxin toward triple negative breast cancer”為題于2021年11月12日發表在Journal of Controlled Release（2021，340，331-341）上，論文鍊接：（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016836592100609X）。
其中DM1在囊泡形成的過程中通過雙硫鍵鍵合在疏水膜上，anti-CD44抗體通過張力觸動的點擊化學反應修飾在囊泡表面，所得aCD44-AP-DM1表面的單抗密度可調（1.1-9.8個），DAR高達138-1307，可有效避免藥物洩漏，而在腫瘤部位可還原響應快速釋放藥物。研究表明，aCD44-AP-DM1在CD44陽性MDA-MB-231 三陰性乳腺癌細胞、SMMC-7721細胞和A549肺癌細胞中均具有顯著的抗腫瘤活性，以aCD445.0-AP-DM1最佳，其 IC50值分别為21.4、3.7和64.6 ng/mL，相比非靶向P-DM1組降低了3.6-47.2倍。
圖1. 基于anti-CD44-囊泡-美登素（aCD44-AP-DM1）偶聯物的細胞選擇性納米毒素靶向治療三陰性乳腺癌。
在荷皮下MDA-MB-231三陰性乳腺癌小鼠模型中，尾靜脈注射aCD44-AP-DM1（0.4 mg DM1 equiv./kg）4次後，可顯著抑制腫瘤生長，同時具有較好的安全性。而通過瘤内注射給藥2次後，腫瘤抑制率高達99.8%，其中在0.2和0.4 mg DM1 equiv./kg劑量下，80%小鼠獲得完全治愈且無複發（圖2）。重要的是，aCD44-AP-DM1的生物安全性較好，小鼠體重無明顯下降，正常器官未見明顯損傷，其血常規及血生化指标與健康小鼠水平相當。
圖2. 瘤内注射aCD44-AP-DM1治療皮下MDA-MB-231三陰性乳腺癌小鼠模型的效果。
該工作作為免疫納米體系用于強效毒素DM1特異性靶向遞送的首篇報道，有望提供一個高穩定性平台，用于修飾不同的抗體，為多種腫瘤的高效靶向治療提供新策略。beat365正版為該論文第一單位，博士研究生張翼帆和嶽淑靜為共同第一作者，孫歡利副教授和鐘志遠教授為通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金（51633005, 52073196, 51761135117）和德國科學基金等的共同資助。
